これまでの研究
①白血病に対する樹状細胞療法臨床試験 (ex vivo樹状細胞療法とその問題点)
我々の以前施行した慢性骨髄性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia)における白血病由来樹状細胞療法を紹介します。CMLは第９番染色体と第２２番染色体の長腕間の相互転座の結果生じるPh1染色体を有し、bcr/abl融合遺伝子の遺伝子産物であるbcr-ablチロシンキナーゼが白血化をもたらす疾患です。2001年に分子標的治療薬であるイマチニブが承認される以前は、抗がん剤（ハイドロキシウレア）やIFN-α, 骨髄移植が主な治療法で、治療成績も芳しくありませんでした。
一方で、CML細胞自体はがん抗原として複数の抗原（bcr-abl, hTERT, proteinase3 (PR3), WT-1など）が同定されており、患者さんにおいてもこのような抗原エピトープに反応するT 細胞が存在することも報告されています。私共も、健常人、CMLのIFN-α療法不応群、反応群、寛解群でRT-PCR-SSCP法でT細胞レセプターレパトワーの解析を行いました(図S1)。その結果、健常人や不応群では図のようにスメア状になりますが、反応群、寛解群ではオリゴクローナルなバンドが検出され、T細胞クローンの集積が認められました。治療反応性とT細胞の免疫応答の関連を示唆するデータを得ることができました(Shimomura T et al Br J Haematol, 1999)。
またCML幹細胞から培養誘導した樹状細胞(leukemic DC)はPh1陽性でこのようなleukemic DCを用いるとin vitroでCML特異的なCD4Th細胞、CTLが図２(図２左下)のように誘導できることを確認しました。そこでイマチニブが治療薬として用いられる以前の1996年-1998年にCML症例のT細胞の解析および樹状細胞療法（leukemic DC）の臨床応用研究を行いました。
実際に、骨髄移植非適応例にこのPh1陽性leukemic DCを投与すると、一年半に渡って無治療で経過した症例を経験しました(図S2上図)。この症例を詳細に解析したところ、DC療法後にIFN-γ産生性CD4T及びCD8T細胞の増加が認められること、CTLレパトワーの解析からIFN-α療法効果群の場合とは異なるパターンのクローンが同定できることが判明しました(図S2右下図)。この新たに出現したバンドは、in vitroで誘導できたCTLクローンとシークエンスレベルでも一致しており、DC療法により機能的に有効なCTLが誘導され、in vivoで増幅できることを示す最初の報告です(Fujii et al Jpn J Cancer Res, 1999)。しかしながら、本症例のCTLクローンも一年半後には消失してしまいました。この免疫療法を省みると、ex vivo DC療法の問題点、またエフェクターT細胞だけではなく、自然免疫リンパ球(NK細胞やNKT細胞など)やメモリーT細胞を誘導させる必要性を痛感しました。
References
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