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理化学研究所 統合生命医科学研究センター

研究内容research Projects

当研究室では、免疫の司令塔である樹状細胞に焦点をあて、自然免疫-獲得免疫-記憶免疫の連鎖機構の解明、疾患病態における免疫異常、破綻に関する研究を行っています。同時に基礎研究の成果を踏まえ、癌などの難治性疾患の予防や治療法の開発研究を推進しています。

I. 研究概要
II. 基礎研究の研究背景
III. 基礎研究のプロジェクト
IV. トランスレーショナルリサーチの研究背景
V. トランスレーショナルリサーチのプロジェクト

I. 研究概要   樹状細胞を中心とした免疫制御の解明


生体防御を担う免疫系には、抗原非特異的に初期防御を担う「自然免疫」細胞性免疫応答によって特定の異物を強力に排除する「獲得免疫」があり、「自然免疫」にはnatural killer (NK)natural killer T(NKT)gdT細胞、樹状細胞(dendritic cell; 以下DC)、マクロファージ、顆粒球が、「獲得免疫」にはT細胞およびB細胞が役割を果たしています。この「獲得免疫」と「自然免疫」の両者をコントロールしているのはDCであり、体表面、特に皮膚や気道、腸管、リンパ組織、血液、リンパ管などさまざまな臓器に“見張り番”として分布しており、末梢組織で外来抗原を捕捉したDCがリンパ組織へ遊走した後にナイーブT細胞へ抗原提示することにより抗原特異的なT細胞が誘導されます。このように生体内での免疫応答は4次元的におこるため、in vitroの実験が生体内を反映していないことも多い訳です。また、生体内の免疫応答は1:1対応ではなく、複数の細胞集団が連鎖的にダイナミックに反応するため、そのメカニズムの解析を行っています。自然リンパ球と樹状細胞の相互活性を中心とした自然免疫による免疫応答開始から、獲得免疫、記憶免疫への誘導機構における免疫連鎖に着目した基礎研究と、それを利用した免疫療法についてのトランスレーショナル研究を進めていますので、紹介致します。




II. 研究背景 (基礎研究)

生体内樹状細胞のコントロール

NKT細胞は自然免疫リンパ球の一種で、T細胞とNK細胞の両方の受容体を発現している免疫調節細胞です。リンパ節には少ないものの、主に肝臓、脾臓、肺、骨髄などの臓器に存在します。T細胞受容体(TCR)a鎖に可変性のないインバリアント鎖(マウスではVa14Ja18、ヒトではVa24Ja18)を発現するiNKT細胞はCD1d分子上に提示された糖脂質抗原を認識します。その代表的な糖脂質抗原がa-GalCerです。CD1d分子はヒトにおいては同一で、マウスーヒト間でも相同性が高く、ヒトNKT細胞もマウスNKT細胞と同様にa-GalCerを認識して活性化します。NKT細胞が生体内で活性化すると図に示すように樹状細胞の成熟化を始め、複数の免疫細胞が活性化されることがマウスモデルで分かりました(Fujii et al J Exp Med 2003, 2004)。また、ヒトNKT細胞もin vitroや免疫不全マウスに移植した実験系で同様の免疫応答を起こします。つまり、マウスモデルでの研究がヒトの臨床応用に反映し得ると言えます。

(上図の説明) iNKT細胞は抗原刺激やIL-12などの炎症性サイトカインにより短時間で大量のサイトカイン(特にIFN-g)を産生し、直接抗腫瘍活性を発揮する。また、生体内においてiNKT細胞の活性化後に起こる二次的樹状細胞の成熟化は他の免疫担当細胞の活性化を促進し、免疫カスケードを動かす2,3)。このDCの成熟化のメカニズムとしては、iNKT細胞から産生されるサイトカイン(TNF-aIFN-g)NKT細胞に発現するCD40Lのシグナルが鍵を握る4)。成熟化の過程で蛋白抗原に曝露されると生体内DCはその抗原を取り込み、iNKT細胞の活性化により成熟化をおこし、抗原特異的なT細胞誘導を可能にする。このような成熟化樹状細胞の特徴としてはDCの表面マーカーの成熟化:MHCクラスIIIの強発現、CD40CD70CD80CD86などの共刺激分子や接着分子の強発現、②アロリンパ球混合反応(MLR)刺激能の増強、③炎症性サイトカイン(IL12)T細胞を引き寄せるケモカイン(CCL17)の産生5)、④抗原特異的なT細胞免疫応答誘導の4項目があげられる1)

References

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2.       Fujii S, Shimizu K, Steinman RM, and Dhodapkar MV. Detection and activation of human Va24+NKT cells using a-galactosylceramide-pulsed dendritic cells. J Immunol Methods. 2003, 272: 147-159.

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III. 現在進めている研究 (基礎研究)

  樹状細胞レベルで決定される記憶免疫誘導機構の解明

癌細胞や病原微生物を異物として認識、排除するためには効率の良い自然免疫の活性化のみならず、獲得免疫として誘導されたT細胞が記憶免疫まで移行することが理想的です。このような記憶免疫誘導機構において、どのようなDC(サブセット)が、どこで、どのように、どのタイミングで関わっているのか、現在研究を進めています。その一例として、生体内で蛋白抗原を捕捉した樹状細胞(XCR1+cDC)は、T細胞に抗原提示する前に、脾臓のmarginal zone(MZ)領域で pDCと相互作用を起こし、その後T細胞領域(PALS)に移動することで、効率良く記憶T細胞へ誘導されることを示してきました(図参照、Shimizu K et al. J Immunol2013)。この結果はDCのレベルでメモリーCD8T細胞の誘導が制御されることを示唆するものです。現在当研究チームでは、このような記憶免疫の誘導の制御に関与する、①樹状細胞レベルでのextrinsic factor、及び②T細胞レベルでのintrinsic factorに関して検討を進めています。

Reference

1.       Shimizu K, Asakura M, Shinga J, Sato Y, Kitahara S, Hoshino K, Kaisho T, Schoenberger SP, Ezaki T, Fujii S. Invariant NKT cells induce plasmacytoid dendritic cells (DCs) cross-talk with conventional DCs for efficient memory CD8+ T cell induction. J Immunol 2013,190:5609-5619.


②癌病態における免疫寛容機構の解明

癌や感染症では、癌細胞や病原微生物と免疫担当細胞との対峙が生体内で繰り広げられています。特に担癌状態では免疫寛容の状態となると病態の進行は加速します。故に免疫を誘導することと同様に、担癌病態での免疫抑制機構を理解することが重要となってきます。マクロファージ、骨髄未熟細胞、樹状細胞などの抗原提示細胞レベルでの免疫寛容機構の解析を進めることにより、免疫寛容の回避に効果的な分子を同定し、癌治療に用いることを目指しています。





IV. 研究背景 (トランスレーショナル研究)

①白血病に対する樹状細胞療法臨床試験 (ex vivo樹状細胞療法とその問題点)

我々の以前施行した慢性骨髄性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia)における白血病由来樹状細胞療法を紹介しますCML第9番染色体と第22番染色体の長腕間の相互転座の結果生じるPh1染色体を有し、bcr/abl融合遺伝子の遺伝子産物であるbcr-ablチロシンキナーゼが白血化をもたらす疾患です。2001年に分子標的治療薬であるイマチニブが承認される以前は、抗がん剤(ハイドロキシウレア)やIFN-a, 骨髄移植が主な治療法で、治療成績も芳しくありませんでした。
一方で、CML細胞自体は癌抗原として複数の抗原(bcr-abl, hTERT, proteinase3 (PR3), WT-1など)が同定されており、患者さんにおいてもこのような抗原エピトープに反応するT 細胞が存在することも報告されています。私共も、健常人、CMLIFN-a療法不応群、反応群、寛解群でRT-PCR-SSCP法でT細胞レセプターレパトワーの解析を行いました(図1)。その結果、健常人や不応群では図のようにスメア状になりますが、反応群、寛解群ではオリゴクローナルなバンドが検出され、T細胞クローンの集積が認められました。治療反応性とT細胞の免疫応答の関連を示唆するデータを得ることができました(shimomura T et al Br J Haematol, 1999)

図1

またCML幹細胞から培養誘導した樹状細胞(leukemic DC)Ph1陽性でこのようなleukemic DCを用いるとin vitroCML特異的なCD4Th細胞、CTLが図2(図2左下)のように誘導できることを確認しました。そこでイマチニブが治療薬として用いられる以前の1996-1998年にCML症例のT細胞の解析および樹状細胞療法(leukemic DCの臨床応用研究を行いました
実際に、骨髄移植非適応例にこのPh1陽性leukemic DCを投与すると、一年半に渡って無治療で経過した症例を経験しました(図2上図)。この症例を詳細に解析したところ、DC療法後にIFN-g産生性CD4T及びCD8T細胞の増加が認められること、CTLレパトワーの解析からIFN-a療法効果群の場合とは異なるパターンのクローンが同定できることが判明しました(図2右下図)。この新たに出現したバンドは、in vitroで誘導できたCTLクローンとシークエンスレベルでも一致しており、DC療法により機能的に有効なCTLが誘導され、in vivoで増幅できることを示す最初の報告です(Fujii et al Jpn J Cancer Res, 1999)。しかしながら、本症例のCTLクローンも一年半後には消失してしまいました。この免疫療法を省みると、ex vivo DC療法の問題点、またエフェクターT細胞だけではなく、自然免疫リンパ球(NK細胞やNKT細胞など)やメモリーT細胞を誘導させる必要性を痛感しました。

   図2

References

1.       Fujii S, Fujimoto K, Matsui K, Kawakita M, and Takatsuki K. Induction of antitumor cytotoxic activity using CD34+ cord blood cell-derived and irradiated tumor cell-primed dendritic cells. Int J Hematol. 1998, 68:169-182.

2.       Fujii S, Fujimoto K, Shimizu K, Ezaki T, Kawano F, Takatsuki K, Kawakita M, and Matsuno K. Presentation of tumor antigens by phagocytic dendritic cell clusters generated from human CD34+ hematopoietic progenitor cells: Induction of autologous cytotoxic T lymphocytes against leukemic cells in acute myelogeneous leukemia patients. Cancer Res. 1999, 59: 2150-2158.

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4.       Fujii S, Shimizu K, Fujimoto K, Shimomura T, Taniguchi O, Kinoshita M, and Kawano F. Analysis of a vaccinated chronic myelogenous leukemia patient with leukaemic dendritic cells following autologous peripheral blood stem cell transplantation. Jpn J Cancer Res. 1999, 90:1117-1129.

5.       Fujii S. [Review] The interaction between interferon-a and clonally expanded T cells in chronic myelogenous leukemia (CML). Leuk lymphoma. 2000, 38:21-38.

6.       Fujii S, Shimizu K, Fujimoto K, Kiyokawa T, Tsukamoto A, Sanada I, and Kawano F. Treatment of post-transplanted, relapsed patients with hematological malignancies by infusion of HLA-matched, allogeneic-dendritic cells (DCs) pulsed with irradiated tumor cells and primed T cells. Leuk Lymphoma. 2001, 42: 357-369.


② 自然免疫と獲得免疫の両者を誘導しうる癌治療モデルの確立

がんワクチンは、手術、化学療法、放射線療法に対して抵抗性を示すがんに対するがん治療、更に再発予防療法として利用できますが、それぞれ課題があります。例えば、細胞療法の一つの樹状細胞(DC)療法では、効率的なDC成熟化が難しく、患者由来のDC採取やDC培養工程に困難が伴い、培養工程等に起因する高額な医療費も問題です。ペプチドワクチン療法では、HLA拘束性のため、患者が限定されるとともに、CD8T細胞の誘導だけでは、臨床効果が不十分な症例も見られます。そこで、私達の研究室では従来の癌ワクチンの問題点を解消し、自然免疫・獲得免疫さらには記憶免疫を誘導できるがんワクチンの開発研究を進めてきました。

  応用研究といっても、その根本となるコンセプトは基礎研究の中から生まれるものです。この「人工アジュバントベクター細胞」のコンセプトも、背景に述べた生体内における活性化NKT細胞と樹状細胞の相互作用を研究する中から生まれました。活性化NKT細胞が樹状細胞の成熟化、さらには獲得免疫を誘導する免疫機構を最大限利用した癌ワクチンの開発に取り組んできました。その結果、CD1d発現細胞に腫瘍抗原とNKTリガンド(α-GalCer)を同時に発現させることによりNK細胞、NKT細胞などの自然リンパ球の活性化と抗原特異的なT細胞を最も効率良く誘導し、抗腫瘍効果を示すことがわかってきました。このような2つの抗原を発現している細胞は、標的抗原(蛋白抗原と糖脂質抗原)を同時に生体な樹状細胞へ運ぶ「ベクター」であり、樹状細胞を活性化・成熟化させる「アジュバント」との機能を併せ持つということで「アジュバントベクター細胞」と名付けました。もっとも簡単なモデルは、CD1d発現腫瘍細胞(tumor/Gal)を利用した同系細胞モデルで、これについて次項で説明致します。

免疫機構からみると、このアジュバントベクター細胞ワクチンは、生体内樹状細胞の働きを最大限高めるため、生体内樹状細胞標的療法と言えます。現在、マウスモデルではこの細胞を一度投与するだけで、獲得免疫から記憶免疫まで誘導できることがわかってきました。

(上図の説明) 一つの細胞に抗原とNKTリガンド(a-GalCer)が最も効率良く自然免疫と獲得免疫が誘導できることは初めに同系腫瘍細胞を用いた実験結果から判明した。a-GalCerをパルスしたB16(B16/Gal)、またはa -GalCerをパルスしたCD1d強発現B16(CD1dB16/Gal)を静脈内投与し、肺転移を評価すると、a -GaCerをパルスしないコントロールに比べ、腫瘍は拒絶され、NKT欠損マウスやNK除去マウスでは拒絶されないことから自然免疫による抗腫瘍効果である。一方、ワクチン後2週間後に親株のB16を皮下接種すると、腫瘍が拒絶され、これはCD4, CD8T細胞欠損では腫瘍が増大することから獲得免疫による抗腫瘍効果である。



(
上図の説明) 生体内に投与した腫瘍細胞ワクチン(Tumor/Gal)は生体内のNKT細胞、さらにはNK細胞を活性化し、自らは殺傷される。殺傷されたTumor/Galは近傍の樹状細胞により貪食され、貪食した樹状細胞は活性化NKT細胞により成熟化刺激を受ける。このような樹状細胞は腫瘍抗原をT細胞へ抗原提示し、獲得免疫を誘導する。

References

1.       Shimizu K, Goto A, Fukui K, Taniguchi M, Fujii S. Tumor Cells Loaded with a-Galactosylceramide Induce Innate NKT and NK Cell-Dependent Resistance to Tumor Implantation in Mice. J Immunol. 2007, 178: 2853-61.

2.       Shimizu K, Kurosawa Y, Taniguchi M, Steinman RM, Fujii S. Cross-presentation of glycolipid from tumor cells loaded with a-galactosylceramide leads to potent and long-lived T cell mediated immunity via dendritic cells. J Exp Med. 2007, 204: 2641-53.

3.       Fujii S [Review] Exploiting dendritic cells (DCs) and NKT cells in immunotherapy against malignancies. Trends Immunol. 2008, 29:242-9.

4.       Shimizu K, Fujii S. [Review] An adjuvant role of in situ dendritic cells (DCs) in linking innate and adaptive immunity. Front Biosci. 2008;13:6193-201.




V. 現在進めている研究 (トランスレーショナル研究)

① 癌を標的とした「人工アジュバントベクター細胞」の開発

同系腫瘍細胞ワクチン(Tumor/Gal)を細胞製剤として、更に汎用化するために、同系腫瘍細胞ワクチンと同様、a-GalCerをパルスしたCD1d強発現アロ細胞に標的抗原を遺伝子導入するシステムの開発を推進しています。この細胞ワクチンもマウスモデルで同様の免疫応答を誘導できることを検証し、ヒト型人工アジュバントベクター細胞の開発を現在進めています。現在、この人工細胞システムを利用した橋渡し研究を、理研創薬プログラム、東京大学拠点、山口大と連携して推進しています。




(上図の説明) アロ細胞株であるNIH3T3CD1d強発現させた細胞株をベクター細胞としてa-GalCerをパルスし、OVAmRNAを遺伝子導入することによりアジュバントベクター細胞(aAVC)を作製した。aAVCワクチンの効果をB16 肺転移モデルおよびEG7 皮下接種モデルで評価した。肺転移モデルでは、aAVC免疫群では腫瘍は拒絶され、NKT欠損マウスやNK除去マウスでは拒絶されないことから自然免疫による抗腫瘍効果である。一方、ワクチン後2週間後にEG7を皮下接種すると、腫瘍が拒絶され、これはCD4, CD8T細胞欠損では腫瘍が増大することから獲得免疫による抗腫瘍効果である。よって、同系腫瘍ワクチンと同様の効果をNKTリガンドと抗原を発現させたアロ細胞ワクチンで得ることができることが証明された。

(上図の説明) 人工アジュバントベクター細胞のメカニズム CD1d/α-GalCerを介したNKT細胞の活性化により、投与細胞が殺傷される。次に、抗原を含む細胞断片をDCが取込み(写真中、緑:細胞断片、赤:DCマーカー)、成熟化が進む。成熟化DCは、CD4陽性、CD8陽性T細胞、NKT細胞を活性化させる。これらの結果として、抗原特異的な獲得免疫と記憶免疫が誘導される。

 

(上図の説明) イヌを用いた前臨床試験 ヒトaAVC-ova5x106, 5x1072doseでイヌ(ビーグル犬)に免疫し、経時的に免疫応答を解析したところ、aAVC投与後2-6hで血中のIL-12の上昇が検出され、d7-14NKT細胞の増加、またd7OVA特異的なCD8T細胞の応答も確認できた。


1. Fujii S, Goto A, Shimizu K. Antigen mRNA-transfected, allogeneic fibroblasts loaded with NKT-cell ligand confer antitumor immunity. Blood 2009, 113:4262-72.

2. Fujii S, Motohashi S, Shimizu K, Nakayama T, Yoshiga Y, Taniguchi M. [Review] Adjuvant activity mediated by iNKT cells. Semin Immunol. 2010, 22:97-102.

3. Ishii Y, Motohashi S, Shimizu K, Nakayama Taniguchi M, and Fujii S. [Review] Application of NKT cells in immunotherapy. Curr Immunol review. 2010,6:109-115

4. Shimizu K, Mizuno T, Shinga J, Asakura M, Kakimi K, Ishii Y, Masuda K, Maeda T, Sugahara H, Sato Y, Matsushita H, Nishida K, Hanada KI, Dörrie J, Schaft N, Bickham K, Koike H, Ando T, Nagai R, Fujii S. Vaccination with antigen-transfected, NKT cell ligand-loaded, human cells elicits robust in situ immune responses by dendritic cells. Cancer Res. 2013, 73:62-73.

5. Fujii S, and Shimizu K. Immunotherapy with artificial adjuvant vector cells: Harnessing both arms of the immune response. OncoImmunology 2013, 2:e23432.




NKT細胞癌免疫療法の免疫評価 (国立病院機構第II相試験のモニタリング)

千葉大学免疫制御学と呼吸器外科と共同研究で進めてきた肺がん非小細胞癌を対象としたNKTリガンドを用いたNKT療法(第IIIa相試験)の結果、自然免疫によるIFN-g産生能と臨床的予後が相関することが認められました。 現在、肺がんに対するNKT療法を発展させる為に、国立病院機構との共同研究のもとで肺癌術後再発予防を標的として第II相試験を進めています。私共は、臨床効果の検討の為に末梢血免疫モニタリングを行い、治療と免疫応答の相関を患者レベルで解析を進めています。 また次世代NKT療法に向けたiPS由来NKT細胞の樹立に関する共同研究も進めております。

References

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